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M茅todos de correlaci贸n estructura-actividad multiobjetivos aplicados al desarrollo racional de f谩rmacos

Cruz Monteagudo, Maikel (2010) M茅todos de correlaci贸n estructura-actividad multiobjetivos aplicados al desarrollo racional de f谩rmacos. Doctor en Ciencias de una Especialidad, Universidad de Ciencias M茅dicas de Villa Clara.

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Resumen

En la actualidad se ha comprobado que un pobre perfil farmacocin茅tico y/o toxicol贸gico del candidato constituye la principal causa de fallas en el proceso de descubrimiento de f谩rmacos. Esto sugiere que la optimizaci贸n de un compuesto l铆der bas谩ndose solamente en su actividad farmacol贸gica ha sido sobreestimada. De aqu铆 la necesidad de considerar simult谩neamente las propiedades farmacol贸gicas, toxicol贸gicas y farmacocin茅ticas del candidato, lo que ha conducido a una reconsideraci贸n del paradigma secuencial del proceso de desarrollo de nuevos f谩rmacos en favor de un enfoque multiobjetivos. En este trabajo, la capacidad de considerar simult谩neamente m煤ltiples propiedades se logra mediante la modificaci贸n de los diferentes elementos involucrados en la relaci贸n estructura-propiedad. Inicialmente se introduce una familia de descriptores moleculares basados en cadenas de Markov capaces de codificar de manera diferente una misma mol茅cula en dependencia del sistema con que interact煤e. Estos descriptores moleculares son empleados en el estudio simult谩neo del perfil toxicol贸gico (teniendo en cuenta m煤ltiples efectos adversos asociados a varios sistemas de 贸rganos) de un conjunto de f谩rmacos. Tambi茅n se desarrolla un modelo unificado del proceso de partici贸n capaz de clasificar un conjunto de compuestos estructuralmente diversos de acuerdo a su comportamiento en m煤ltiples sistemas de partici贸n bif谩sicos de relevancia biol贸gica y ambiental. Posteriormente, son las propiedades las que son transformadas de manera que sea posible su estudio de forma simult谩nea. Para esto se propone un m茅todo de optimizaci贸n multiobjetivos (OMO) basado en las funciones de deseabilidad de Derringer el cual permite conducir estudios globales de relaci贸n estructura-actividad al ser capaz de considerar simult谩neamente el perfil farmacol贸gico, farmacocin茅tico y toxicol贸gico de un conjunto de candidatos. Los resultados del m茅todo de OMO son empleados como base para la aplicaci贸n de un nuevo m茅todo de ordenamiento tambi茅n basado en funciones de deseabilidad. El ordenamiento se basa solamente en par谩metros estimados a partir de la estructura molecular (grado de similitud estructural con el candidato 贸ptimo determinado mediante el proceso de OMO) por lo que permite su aplicaci贸n a candidatos provenientes de bibliotecas combinatorias de los cuales solo se conoce su estructura. La estrategia de OMO fue aplicada en la obtenci贸n de un candidato a f谩rmaco con un perfil analg茅sico, antiinflamatorio y ulcerog茅nico simult谩neamente mejorado. Por su parte la combinaci贸n del proceso de OMO y ordenamiento se emple贸 en el desarrollo de un esquema de ordenamiento para el filtrado de candidatos con la mejor combinaci贸n posible de sus propiedades antibacterianas y citot贸xicas. Todos estos resultados sugieren que los m茅todos multiobjetivos propuestos pueden aportar al proceso de desarrollo de f谩rmacos un grado de racionalidad superior al alcanzado mediante los m茅todos actuales de correlaci贸n estructura-actividad contribuyendo al necesario cambio de paradigma del proceso.

Tipo de tesis:Tesis de doctorado (Doctor en Ciencias de una Especialidad)
Palabras clave:F谩rmacos;M茅todos;Relaci贸n Estructura-Actividad;Optimizaci贸n Multiobjetivos;OMO
Materia:T茅cnicas Anal铆ticas, Diagn贸sticas y Terap茅uticas y Equipos > T茅cnicas de Investigaci贸n
Fen贸menos y Procesos > Fen贸menos Qu铆micos
Compuestos Qu铆micos y Drogas > Preparaciones Farmac茅uticas
Compuestos Qu铆micos y Drogas > Acciones Farmacol贸gicas
Disciplinas y Ocupaciones > Farmacolog铆a
Especialidad doctoral:Ciencias B谩sicas M茅dicas > Farmacolog铆a
C贸digo ID:91
Depositado por:Lic. Dinorah S谩nchez Rem贸n
Depositado en:11 Jun 2010 14:00
Ultima modificaci贸n:18 Jul 2011 16:55

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